突触前性先天性肌无力综合征（Presynaptic congenital myasthenic syndromes）

突触前性先天性肌无力综合征（Presynaptic congenital myasthenic syndromes, pCMS）是一组罕见的遗传性神经肌肉疾病，主要影响神经肌肉接头的突触前区域，导致神经递质乙酰胆碱的释放异常，从而引起肌肉无力和疲劳。

疾病机制

pCMS主要涉及乙酰胆碱囊泡的释放机制异常。突触前区域的乙酰胆碱囊泡通过复杂的分子机制与突触前膜融合并释放乙酰胆碱。pCMS的分子基础涉及多个基因突变，包括：

• RAPSN基因：编码突触融合蛋白相关蛋白（Rapsyn），参与乙酰胆碱受体的聚集。
• SV2基因家族（SV2A, SV2B, SV2C）：编码囊泡相关膜蛋白，参与囊泡的运输和融合。
• VAMP1基因：编码突触泡蛋白1（Synaptobrevin 1），参与囊泡的融合过程。

这些基因的突变导致乙酰胆碱囊泡的释放减少或异常，进而影响神经肌肉接头的信号传递。

临床表现

pCMS的临床表现通常在婴儿期或儿童早期出现，表现为：

• 肌无力：主要影响眼肌、面部肌肉和四肢肌肉，导致眼睑下垂、复视、面部表情减少和四肢无力。
• 疲劳性：肌肉在活动后迅速疲劳，休息后可部分恢复。
• 运动发育迟缓：可能表现为爬行、站立和行走的延迟。
• 呼吸肌受累：严重病例可能出现呼吸困难，需要机械通气支持。

诊断

pCMS的诊断主要依赖于以下几个方面：

• 临床评估：详细的病史和体格检查，特别是神经肌肉系统的检查。
• 电生理检查：重复神经刺激试验（RNS）和单纤维肌电图（SFEMG）可显示典型的神经肌肉接头传递障碍。
• 基因检测：通过基因测序检测相关基因（如RAPSN, SV2, VAMP1等）的突变。
• 生化检测：可能涉及乙酰胆碱受体抗体的检测，但通常为阴性。

遗传咨询

pCMS通常为常染色体隐性遗传，少数情况下为常染色体显性遗传。遗传咨询应包括：

• 遗传模式：向患者和家属解释疾病的遗传模式，特别是常染色体隐性遗传的特点。
• 风险评估：评估再发风险，特别是对于已有一个受累孩子的家庭。
• 产前诊断：对于高风险家庭，提供产前诊断和胚胎植入前遗传诊断（PGD）的选择。
• 家族筛查：建议对家族成员进行基因筛查，以识别无症状携带者。

预后

pCMS的预后因病情严重程度和基因突变类型而异。大多数患者需要长期管理，包括：

• 药物治疗：使用胆碱酯酶抑制剂（如吡斯的明）和免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）来改善症状。
• 康复治疗：物理治疗和职业治疗有助于改善肌肉功能和日常生活能力。
• 呼吸支持：严重病例可能需要长期呼吸支持。
• 生活方式调整：患者和家属需要学习如何管理疲劳和避免过度活动。

总体而言，早期诊断和适当的管理可以显著改善患者的生活质量和预后。