进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC-2）（Cholestasis, Progressive Familial Intrahepatic, 2; PFIC2）
进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传的肝细胞源性儿童胆汁淤积症。根据肝细胞胆汁转运基因突变的不同，PFIC可分为3型。其中进行性家族性肝内胆汁淤积症2型 (PFIC-2) 是一种常染色体隐性遗传疾病，源于2q23.1区域的ABCB11基因的突变，该基因编码胆盐排泄泵蛋白，该蛋白在将胆汁酸由肝细胞运输到胆小管的过程中起着至关重要的作用。该基因的突变导致胆汁酸盐排泄能力的下降，造成胆汁酸堆积及肝细胞损伤。目前已知的有10种不同的错义突变，BSEP蛋白的表达水平与转运活性密切相关。由于突变类型和严重程度的差异，ABCB11突变导致的肝内胆汁淤积症临床上可表现为PFIC-2型或良性复发性肝内胆汁淤积症-2型（BRIC-2）。
OMIM号 : 601847
遗传模式 : 常染色体隐性遗传
医学分类 : 消化泌尿系统
相关基因 : ABCB11
遗传学
该疾病的遗传方式为常染色体隐性遗传（AR），致病基因为ABCB11。ABCB11基因位于2q31.1，包含30个外显子。该基因编码胆盐排泄泵蛋白（bile salt export pump，BSEP），该蛋白是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC转运蛋白家族成员，BSEP蛋白缺陷导致胆盐分泌减低，胆流减少，从而肝细胞内胆盐积聚，造成损伤。
流行病学
PFIC-2型发病率1/100000～1/50000，发病与性别无关。目前已报道的与PFIC-2相关的ABCB11致病性变异约有150种，包括错义、缺失、插入、移码和无义变异等。近年来国内该病相关的报道主要来自上海、北京、广州、武汉等中心城市的大型医院。因此，PFIC-2诊治经验还需要大力推广普及，其临床和实验室特征也需要进一步研究总结。
临床表现
不同类型的ABCB11突变类型均可导致不同严重程度的胆汁淤积性肝病。PFIC-2多在婴儿早期（出生至6个月）发病，临床表型包括：持续性的胆汁淤积性黄疸、瘙痒、肝脾肿大、高结合胆红素血症、AFP升高、ALT＞正常值5倍、GGT正常或降低等，无肝脏外表现，有肝癌和胆管癌的风险。PFIC-2如得不到及时有效干预，10岁前可进展至肝硬化。
作为肝脏唯一具有胆盐转运功能的蛋白，BSEP蛋白表达水平和功能异常可严重影响胆盐分泌，引起肝内胆汁淤积。PFIC-2患儿最突出的生化特点为γ-谷氨酰转肽酶（GGT）活性正常或偏低，这有别于一般的肝内胆汁淤积症。本病主要临床表现为黄疸、皮肤瘙痒、肝脾大、发育迟缓，病情往往进展迅速，几年之内可发展为终末期肝病；部分患者在婴儿期就需要肝移植，未接受肝移植的患者可能出现肝癌或胆管癌。患者通常在婴儿期出现永久性胆汁淤积，如果不进行治疗，将导致肝硬化并最终导致肝功能衰竭。此外，缺乏ABCB11的患者患肝胆恶性肿瘤的风险很大。与ABCB11缺乏特别相关的致癌机制尚不清楚。多达 15%的ABCB11缺乏患者会发展为肝细胞癌或胆管癌。具有两个预测的蛋白质截短突变的患者似乎处于特别的风险中。因此，有必要对这些患者进行密切监测肝胆恶性肿瘤。
治疗
PFIC-2的内科治疗主要包括熊去氧胆酸和利福平。低GGT水平的PFIC患者约有 35%~40% 对熊去氧胆酸有效。利福平可缓解某些患者的瘙痒症状，但对降低PFIC-2患者血清胆红素和转氨酶升高无长期作用。其他药物，如苯扎贝特和S-腺苷蛋氨酸的疗效尚待进一步验证。一些PFIC-2患者可从外科胆汁分流术获益。对于上述治疗失败进展到终末期肝病的PFIC-2患者，可考虑肝移植。肝移植可有效缓解黄疸等胆汁淤积症状，改善患儿的生长发育迟缓。个别PFIC-2患者肝移植后复发，并检测到抗BSEP的自身抗体，这种情况在严重的ABCB11突变中容易出现。PFIC-2患儿有相当大的风险进展为肝肿瘤，因此建议婴儿期早期确诊和临床干预。
遗传咨询
高风险
定义：受检者男女双方均携带ABCB11基因的致病变异（双方的ABCB11基因检测结果均为阳性）。
风险评估：后代有25%的患病风险。
生育指导：自然妊娠——产前诊断——后期随访
辅助生殖——胚胎植入前单基因遗传病检测——产前诊断——后期随访
低风险
定义：下面情况中的其中一种：
（1）受检者男女双方中仅一方携带ABCB11基因的致病变异（仅一方的ABCB11基因检测结果为阳性）；
（2）受检者男女双方均未携带ABCB11基因的致病变异（双方的ABCB11基因检测结果为均为阴性）。
风险评估： 后代患病风险较小，但有可能为携带者。不排除后代因新发变异或是生殖腺嵌合导致疾病的可能性。
生育指导：自然妊娠——后期随访
参考文献
[1] OMIM：Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.omim.org/）
[2] NCBI Gene（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene）
[3] 《罕见病诊疗指南（2019年版）》
[4] 金萌, 马昕, 朱丹,等. 进行性家族性肝内胆汁淤积症2型3例临床及遗传学分析[J]. 中国实用儿科杂志, 2019, 34(7):4.
[5] 林桂枝, 邱建武, 程映,等. 1例进行性家族性肝内胆汁淤积症2型婴儿的临床和遗传学分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2018, 20(9):7.
[6] 丘燕燕, 熊小丽, 汤建桥,等. ABCB11基因多位点突变致进行性家族性肝内胆汁淤积症2型1例病例报告[J]. 中国循证儿科杂志, 2020, 15(6):2.
[7] Woerd W, Mil S, Stapelbroek J M, et al. Familial cholestasis: Progressive familial intrahepatic cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2010, 24(5):541-553.
