基因组光学图谱技术（Optical Genome Mapping，OGM）是一种高分辨率构建全基因组限制性内切酶图谱的方法，由于其高分辨率和长读长检测特性，又被称为下一代细胞遗传学技术。
它的基本原理是利用基因组中的特定序列位点直接对大分子DNA进行荧光标记，然后通过特殊的技术手段实现DNA分子的线性光学成像。这样就能够构建出全基因组的限制性内切酶图谱，从而反映出基因组的结构信息。例如，在检测杜氏肌营养不良（DMD）基因的倒位突变时，OGM技术可以识别出涉及DMD基因特定区段的倒位情况，而其他一些检测手段可能无法做到这一点 。
OGM可一次性检出多种不同类型的基因结构突变，包括缺失、易位、倒位、重复、插入、环状染色体、复杂重排和等臂染色体等。在遗传病检测方面，OGM的分辨率较高，例如能够分辨低至500bp的基因组结构变异，可检测出隐匿型平衡易位或小的结构变异，还能确定变异片段位置和方向，精细化断裂点及累及基因，并发现融合基因等 。不过，它也存在一些局限性，例如无法检测异染色质区域（如着丝粒、近端着丝粒染色体的短臂）的结构变异，像罗氏易位这种情况；并且无法将断裂点或融合位点精确到碱基位置 。
OGM光学图谱的应用领域
遗传病检测
全面的基因组结构变异检测
在遗传病检测中，目前常用的遗传学检测手段都有各自的局限性。例如，比较基因组杂交（CMA）、拷贝数变异测序（CNV - seq）主要用于拷贝数变异（CNV）、非整倍体等染色体变异的检测，对于平衡性染色体重排缺乏检出能力；核型分析、荧光原位杂交（FISH）等技术虽然用于染色体易位、倒位等结构变异（SV）的检测和诊断，但核型分析分辨率较低，FISH仅能进行靶向检测，无法实现全局分析。而OGM以其长读长和高分辨率的优势，已逐步被应用于基因组SV的全面检测。不过，OGM技术也并非完美，目前可将其与CMA、核型分析等技术联合应用，作为传统检测方法的有力补充 。
复杂染色体重排模式的进一步明确和隐匿性平衡易位的发现
常规技术对于隐匿性平衡易位以及复杂性结构重排的检测能力有限，并且明确重排模式通常需要联合多项检测手段，临床常用技术在精确定位断裂点位置、判断断点是否累及基因方面面临巨大挑战。OGM在结构检测方面的优势能够在单一检测中同时应对这些问题，在科研及临床实践中已经得到越来越多的印证，为一站式发现隐匿性平衡易位以及识别复杂性染色体重排、重构基因组结构提供了新的探索方向 。
特定动态突变疾病的诊断
面肩肱型肌营养不良（FSHD）1型以及脆性X染色体综合征（FXS）全突变的一站式（CNV+FXS检测）诊断是OGM的一个应用热点。以FSHD1型为例，目前临床对于FSHD1型的诊断主要依靠Southern印记杂交，该方法对实验人员技术要求较高且只能进行半定量分析。而OGM能准确定量D4Z4重复单元数目并对其进行直观的描绘，能区分4qA、4qB单倍型，还能避免10q26同源序列的干扰，在FSHD1型诊断中的应用价值得到越来越多的认可 。
高度怀疑遗传或临床原因未明的疾病的进一步检测
在临床病例中，当遇到先证者具有特异性表型或多个家系成员具有类似表型，经过常规检测技术检测后未能诊断，但医生高度怀疑遗传病可能时，OGM检测就可以发挥作用。例如在儿童不明原因智力障碍、发育迟缓；儿童/成人罕见病；复发性胎儿异常；夫妻不孕不育、反复流产等情况，在其他检测均未探明原因的情况下，可以尝试通过OGM进一步查找病因 。
血液疾病检测
血液肿瘤患者的精准分层
在血液肿瘤研究方面，如对骨髓增生异常综合征（MDS）患者的研究中，OGM有助于发现传统核型分析中被遗漏的其他隐秘变异，这些变异具有预后和治疗价值。美国MD安德森癌症中心的研究团队将OGM应用于101名新诊断的MDS患者，通过与传统的细胞遗传学检测结果对比，OGM能够识别核型分析遗漏的其他较小变异，并发现了一些可用于更好地预测MDS患者的可操作新基因变异。除了与传统的细胞遗传学检测结果一致外，通过将OGM与靶向新一代测序（NGS）相结合，研究团队鉴定了224个SV，这些SV改变了部分患者的综合细胞遗传学评分（CCSS）和风险分类。OGM不仅可以检测基因水平的改变，还可以检测外显子水平的SV，例如涉及KMT2A的部分串联重复等 。
在急性T淋巴细胞白血病（T - ALL）的研究中，OGM技术能够同时分析同一标本中的拷贝数变异（CNV）和结构变异（SV），且与单核苷酸多态性阵列（SNP - a）数据相比，两者在CNV检测上具有高度一致性。在对来自西班牙血液病项目的92例T - ALL患者的研究中，OGM检测到2,421个基因组变异，按变异类型划分，缺失变异（del）占59%，染色体间易位占16%，重复（dup）占13%，插入占7%，染色体内易位占4%，倒位占1%等。OGM在识别T - ALL中可能影响疾病发展的新型结构变异（如倒位和复杂重排）方面表现出色，为鉴定具有潜在预后意义的新型复杂基因型提供了有力工具 。
罕见病诊断
在杜氏肌营养不良（DMD）这种罕见病的诊断中，OGM也能发挥重要作用。传统的检测手段如多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）可快速且准确地检出基因的大片段缺失或重复变异，是DMD患儿的首选检测手段，但该技术无法检出非缺失与重复的突变；外显子靶向捕获二代测序和全外显子测序是常用的诊断手段，但二代测序属于短读测序，在识别结构突变时存在固有的局限性；肌肉活检为有创性检查，家长接受度低。而OGM技术能够成功识别出DMD基因的倒位突变，有望成为该病的补充诊断手段。例如在某病例中，患儿在MLPA和全外显子测序未发现致病变异后，通过OGM检测，成功识别出1个臂内倒位突变，涉及DMD基因44 - 55号区段的12个外显子，破坏了该基因的正常结构，属于致病性变异，实现了“分子诊断” 。
OGM光学图谱的技术原理
OGM是一种基于对超高分子量DNA分子分析的技术。首先，从样本中提取超高分子量的DNA分子，然后利用基因组中的特定序列位点直接对大分子DNA进行荧光标记。这些特定序列位点通常是限制性内切酶的识别位点。 接着，通过纳米通道等技术将标记后的DNA分子进行单分子电泳，使DNA分子线性化展开。在这个过程中，DNA分子在电场的作用下通过纳米通道，由于其自身的电荷和大小等特性，会以一定的速度和顺序通过。 然后，对通过纳米通道的DNA分子进行成像，由于之前进行了荧光标记，所以可以检测到荧光信号，从而得到DNA分子的线性光学图像。这个图像能够反映出DNA分子上标记位点的分布情况。 最后，通过专门的软件和算法对光学图像进行信息转换（从图像到分子信息），进行基因组从头组装和结构变异（SV）的检测分析，包括识别基因组中的缺失、易位、倒位、重复等结构变异以及拷贝数变异（CNV）等。例如在检测阿拉杰里综合症患者的染色体易位时，就是通过这样的流程发现4号和20号染色体上的平衡易位变异的，先从先证者外周血中抽提150kb长度的基因组DNA，经特殊位点荧光标记 - 单分子电泳 - 成像 - 信息转换（图像到分子） - 基因组从头组装 - SV calling流程获得结构变异数据 。
OGM光学图谱的发展现状
在临床检测中的逐步应用
遗传病检测领域的应用拓展
在遗传病检测方面，随着研究的不断深入，OGM已开始在遗传病检测领域初露锋芒。越来越多的研究和临床实践开始尝试将OGM应用于各种遗传病的检测。例如在复杂染色体重排相关遗传病、特定动态突变疾病（如FSHD1型和FXS）以及病因未明的遗传病检测等方面都有应用探索。不过，目前它更多的是作为传统检测方法（如CMA、核型分析等）的补充手段，与这些传统方法联合应用以提高检测的准确性和全面性 。
血液疾病检测中的进展
在血液疾病检测领域，OGM的应用也在不断发展。如在MDS和T - ALL等血液肿瘤疾病的研究中，已经取得了一定的成果。在MDS患者的检测中，已经证明了OGM在发现隐秘变异、改善风险分层、发现可操作基因变异等方面的价值；在T - ALL患者的研究中，显示出OGM在识别新型结构变异和潜在预后相关基因型方面的能力。并且，研究人员还在探索OGM在更多血液疾病类型中的应用，以及如何更好地将OGM与其他检测技术（如NGS等）相结合来提高血液疾病的诊断和治疗水平 。
罕见病诊断中的崭露头角
在罕见病诊断方面，OGM也开始展现出其独特的优势。以DMD为例，OGM能够识别出传统检测手段难以发现的基因结构突变，如倒位突变等，有望成为DMD诊断的补充手段。随着对更多罕见病的研究深入，OGM可能会在更多罕见病的诊断中发挥作用，为罕见病患者的诊断提供新的途径和方法 。
市场发展情况
全球市场规模增长趋势
从市场角度来看，全球光学基因图谱市场在不断发展。2021年全球光学基因图谱市场销售额达到了一定规模，预计到2028年将达到更高的销售额，年复合增长率（CAGR）为一定比例（2022 - 2028）。不同地区的市场发展情况也有所不同，例如中国市场在过去几年变化较快，2021年市场规模为百万美元，约占全球的一定比例，预计2028年将达到百万美元，届时全球占比将达到更高比例 。
企业竞争格局
在全球范围内，有多家企业参与光学基因图谱相关业务。如OpGen，Inc、BionanoGenomics，Inc、Nabsys Inc、France Genomique、Praxis Genomics LLC、PerkinElmer，Inc等企业。这些企业在光学基因图谱的产品类型、市场规模、市场份额、市场定位以及发展规划等方面存在差异和竞争关系。例如，它们在产品类型上可能涵盖耗材、仪器等不同方面，并且在全球不同地区的市场份额也有所不同 。
五、OGM光学图谱的优势与局限性
优势
高分辨率检测能力
在检测基因组结构变异方面，OGM具有较高的分辨率，能够分辨低至500bp的基因组结构变异，相比于传统的核型分析等技术，它能够更精确地检测到染色体上的微小变化，如小的缺失、插入、易位等。例如在DMD基因的检测中，能够准确识别出涉及特定区段的倒位突变，而传统的一些检测手段可能无法检测到这种小范围的结构变异 。
一次性检测多种变异类型
OGM可一次性检出多种不同类型的基因结构突变，包括缺失、易位、倒位、重复、插入、环状染色体、复杂重排和等臂染色体等。这使得在进行遗传病检测或者其他基因相关疾病检测时，不需要使用多种不同的检测方法来分别检测不同类型的变异，简化了检测流程，提高了检测效率 。
对隐匿性平衡易位和复杂重排的检测优势
在检测隐匿性平衡易位以及复杂性结构重排方面，OGM具有独特的优势。常规技术对于这些情况的检测能力有限，而OGM的结构检测能力能够在单一检测中同时应对这些问题，例如在阿拉杰里综合症患者的检测中，OGM能够发现4号和20号染色体上的平衡易位变异，并且可以明确断裂位点等信息，为疾病的诊断提供了关键依据 。
相对较低的成本和易于实施
与全基因组测序（WGS）相比，OGM的设备购买成本较低，并且检测的运行成本也更低。同时，OGM的一个主要优势是临床医生可以用最少的生物信息学基础设施进行快速实施。对于长读长和短读长测序，人们往往需要专门的分析框架和生物信息学知识，但使用OGM的分析界面，即使没有广泛的生物信息学知识，研究人员也可以手动可视化检测到的异常结构 。
局限性
检测区域的局限性
OGM无法检测异染色质区域（如着丝粒、近端着丝粒染色体的短臂）的结构变异，像罗氏易位这种发生在异染色质区域的结构变异就无法被OGM检测到。这限制了OGM在某些特殊染色体结构变异检测方面的应用范围 。
断裂点定位精度有限
虽然OGM能够确定变异片段的位置和方向，但无法将断裂点或融合位点精确到碱基位置。在一些需要精确到碱基水平的基因研究或者疾病诊断中，这一局限性可能会影响对疾病机制的深入理解和精准诊断 。
作为补充检测手段的现状
目前OGM技术还不能完全替代传统的检测方法，更多的是作为传统检测方法（如CMA、核型分析等）的补充手段。在遗传病检测等领域，虽然它有独特的优势，但仍然需要与其他技术联合应用才能达到更全面、准确的检测效果，这也表明其在检测的全面性和准确性方面还需要进一步提升才能独立承担更多的检测任务 。
